Adoport Sandoz 5,0mg Caps Harde 100 X 5,0mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Medicatiefouten, waaronder onopzettelijke, onbedoelde of niet onder toezicht uitgevoerde vervanging van formuleringen van tacrolimus met directe of verlengde afgifte, zijn waargenomen. Dit heeft tot ernstige bijwerkingen geleid, waaronder afstoting van het transplantaat, of tot andere bijwerkingen die een gevolg zouden kunnen zijn van te hoge of te lage blootstelling aan tacrolimus. Patiënten dienen op één enkele formulering van tacrolimus te worden gehouden, met het overeenkomende dagdoseringsschema. Wijzigingen in de formulering of in het schema mogen alleen plaatsvinden onder nauwlettend toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubrieken 4.2 en 4.8). In de eerste periode na transplantatie moeten de volgende parameters routinematig gecontroleerd worden: bloeddruk, ecg, neurologische en visuele status, nuchtere bloedglucosewaarden, elektrolyten (vooral kalium), lever- en nierfunctietests, hematologieparameters, bloedstollingswaarden en bepaling van plasma-eiwitten. Als er klinisch relevante wijzigingen worden gezien, moet aanpassing van het immunosuppressieve behandelschema worden overwogen. Stoffen die interacties zouden kunnen vertonen Remmers of inductoren van CYP3A4 mogen alleen gelijktijdig worden toegediend met tacrolimus na overleg met een transplantatiespecialist vanwege de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties die kunnen leiden tot ernstige bijwerkingen, waaronder afstoting of toxiciteit (zie rubriek 4.5). CYP3A4-remmers Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-remmers kan de bloedconcentraties van tacrolimus verhogen, wat kan leiden tot ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit en QT-verlenging. Het wordt aanbevolen om gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine, claritromycine of josamycine) met tacrolimus te vermijden. Indien gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, moeten de bloedconcentraties van tacrolimus regelmatig gemonitord worden, vanaf de eerste paar dagen van gelijktijdige toediening, onder toezicht van een transplantatiespecialist, om indien nodig de tacrolimusdosis zo aan te passen dat de blootstelling aan tacrolimus onveranderd blijft. Nierfunctie, ECG inclusief het QT�interval en de klinische toestand van de patiënt moeten ook nauwgezet gemonitord worden. Dosisaanpassing dient te worden gebaseerd op de persoonlijke situatie van elke patiënt. Een onmiddellijke dosisverlaging kan nodig zijn bij de start van de behandeling (zie rubriek 4.5).

Stopzetting van CYP3A4-remmers kan eveneens de snelheid van metabolisme van tacrolimus beïnvloeden, wat kan leiden tot subtherapeutische bloedconcentraties van tacrolimus en daarom is nauwgezette controle en toezicht van een transplantatiespecialist vereist. CYP3A4-inductoren Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-inductoren kan de bloedconcentraties van tacrolimus verlagen, waardoor het risico op transplantaatafstoting mogelijk toeneemt. Het wordt aanbevolen om gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine) met tacrolimus te vermijden. Indien gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, moeten de bloedconcentraties van tacrolimus regelmatig gemonitord worden, vanaf de eerste paar dagen van gelijktijdige toediening, onder toezicht van een transplantatiespecialist, om indien nodig de tacrolimusdosis zo aan te passen, dat de blootstelling aan tacrolimus onveranderd blijft. De transplantaatfunctie moet ook goed worden gemonitord (zie rubriek 4.5). Stopzetting van CYP3A4-inductoren kan eveneens de snelheid van metabolisme van tacrolimus beïnvloeden, wat kan leiden tot supratherapeutische bloedconcentraties van tacrolimus en daarom is nauwgezette controle en toezicht van een transplantatiespecialist vereist. P-glycoproteïne Voorzichtigheid is geboden als tacrolimus gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die P�glycoproteïne remmen, aangezien een toename van de tacrolimusspiegels kan optreden. De volbloedspiegels van tacrolimus en de klinische toestand van de patiënt dienen nauwlettend te worden gecontroleerd. Het kan nodig zijn de dosis tacrolimus aan te passen (zie rubriek 4.5). Fytotherapeutica Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, of andere kruidenpreparaten, dienen te worden vermeden in de periode dat tacrolimus wordt gebruikt, vanwege het risico op interacties die tot verlaging van de concentraties tacrolimus in het bloed en tot een verminderd klinisch effect van tacrolimus leiden of een stijging van de concentraties tacrolimus in het bloed en het risico op tacrolimustoxiciteit (zie rubriek 4.5). Overige interacties Gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus dient te worden vermeden en voorzichtigheid is geboden bij toediening van tacrolimus aan patiënten die eerder ciclosporine hebben gekregen (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Een hoge inname van kalium of kaliumsparende diuretica moet worden vermeden (zie rubriek 4.5). Bepaalde combinaties van tacrolimus met geneesmiddelen die nefrotoxische of neurotoxische effecten hebben kunnen het risico op deze effecten verhogen (zie rubriek 4.5). Vaccinatie Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden en vaccinatie tijdens behandeling met tacrolimus kan minder doeltreffend zijn. Het gebruik van levende verzwakte vaccins moet worden vermeden. Nefrotoxiciteit Tacrolimus kan leiden tot nierfunctiestoornissen bij patiënten na transplantatie. Een acute nierfunctiestoornis kan zonder actieve interventie overgaan in een chronische nierfunctiestoornis. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten nauwgezet gemonitord worden, aangezien de dosering van tacrolimus mogelijk verlaagd moet worden. Het risico op nefrotoxiciteit kan toenemen wanneer tacrolimus gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die geassocieerd worden met nefrotoxiciteit (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze nefrotoxische effecten hebben, moet worden vermeden. Wanneer gelijktijdige

toediening niet kan worden vermeden, dienen de tacrolimusdalspiegel en de nierfunctie nauwgezet gemonitord te worden en dosisverlaging moet worden overwogen als nefrotoxiciteit optreedt. Maagdarmstelselaandoeningen Gastro-intestinale perforatie is gemeld bij patiënten behandeld met tacrolimus. Aangezien gastro�intestinale perforatie een medisch belangrijk voorval is dat kan leiden tot een levensgevaarlijke of ernstige aandoening, moeten adequate behandelingen worden overwogen direct nadat er verdachte symptomen of tekenen optreden. Aangezien het gehalte van tacrolimus in het bloed aanzienlijk kan veranderen tijdens episoden van diarree, wordt extra controle van de tacrolimusconcentraties aanbevolen tijdens episoden van diarree. Hartaandoeningen Ventriculaire hypertrofie of septumhypertrofie zijn in zelden voorgekomen gevallen waargenomen en werden gemeld als cardiomyopathieën. De meeste gevallen waren reversibel, kwamen vooral voor bij kinderen en gingen gepaard met veel hogere dalconcentraties tacrolimus in het bloed dan de aanbevolen maximale waarden. Andere factoren waarvan is vastgesteld dat zij het risico van deze klinische toestand verhogen, zijn een vooraf aanwezige hartaandoening, gebruik van corticosteroïden, hypertensie, nier- of leverfunctiestoornis, infecties, vochtoverbelasting en oedeem. Hoogrisicopatiënten, vooral jonge kinderen en patiënten die een hoge dosering immunosuppressiva krijgen, dienen te worden gemonitord met gebruik van procedures zoals echocardiografie of ECG's vóór en na transplantatie (bv. eerst na drie maanden en vervolgens na 9 - 12 maanden). Indien zich afwijkingen voordoen, dient dosisverlaging van tacrolimus of overschakeling op behandeling met een ander immunosuppressivum te worden overwogen. Tacrolimus kan het QT-interval verlengen en torsade de pointes veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, waaronder patiënten met een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van verlenging van het QT-interval, congestief hartfalen, bradyaritmie en elektrolytenafwijkingen. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten met de diagnose of met een vermoeden van congenitaal lange-QT-intervalsyndroom of verworven verlenging van het QT-interval of patiënten die comedicatie gebruiken die het QT-interval verlengt, elektrolytenafwijkingen opwekt of de blootstelling aan tacrolimus verhoogt (zie rubriek 4.5). Lymfoproliferatieve stoornissen en maligniteiten Bij patiënten die behandeld werden met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van Epstein-Barr virus (EBV)-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en andere maligniteiten, waaronder huidkanker en Kaposi-sarcoom (zie rubriek 4.8). Patiënten die overschakelen naar behandeling met tacrolimus mogen niet gelijktijdig een antilymfocytenbehandeling krijgen. Van zeer jonge (< 2 jaar), EBV-VCA-negatieve kinderen is gerapporteerd dat zij een verhoogd risico hebben om een lymfoproliferatieve stoornis te ontwikkelen. Daarom dient in deze patiëntengroep de EBV�VCA-serologie te worden vastgesteld voordat wordt gestart met behandeling met tacrolimus. Zorgvuldige monitoring met behulp van EBV-PCR gedurende de therapie wordt aanbevolen. Een positieve EBV-PCR kan maandenlang aanwezig zijn, maar is op zichzelf geen indicatie van een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Kaposi-sarcoom, waaronder gevallen met agressieve ziektevormen en fatale aflopen, werd gerapporteerd bij patiënten die tacrolimus kregen. In sommige gevallen werd regressie van het Kaposi-sarcoom waargenomen na verminderen van de intensiteit van de immunosuppresie. Net als met andere immunosuppressiva moet blootstelling aan zonlicht en uv-licht worden beperkt door beschermende kleding te dragen en een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor te gebruiken, vanwege het mogelijke risico op kwaadaardige huidveranderingen. Net als met andere krachtige immunosuppressieve middelen is het risico op secundaire kanker onbekend.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) Van patiënten die werden behandeld met tacrolimus is gemeld dat zij reversibel posterieur leuko�encefalopathiesyndroom (RPLS) ontwikkelden. Als patiënten die tacrolimus gebruiken symptomen krijgen die op RPLS wijzen, bv. hoofdpijn, veranderde geestelijke toestand, toevallen en visusstoornissen, dient radiologisch onderzoek te worden uitgevoerd. Indien RPLS wordt gediagnosticeerd, wordt aanbevolen om de bloeddruk en epileptische aanvallen nauwkeurig te controlen en om systemische tacrolimus onmiddelijk te staken. De meeste patiënten herstellen volledig nadat passende maatregelen zijn getroffen. Oogaandoeningen Oogaandoeningen, die soms voortschrijden tot verlies van het gezichtsvermogen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met tacrolimus. Bij enkele gevallen is gemeld dat de klachten verdwenen na overschakeling op alternatieve immunosuppressie. Patiënten dient te worden verzocht melding te maken van veranderingen in de gezichtsscherpte, veranderingen in de kleurwaarneming, wazig zien of gezichtsvelduitval, en in dergelijke gevallen wordt snelle beoordeling aangeraden, zo nodig met doorverwijzing naar een oogarts. Infecties, waaronder opportunistische infecties Patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder tacrolimus, hebben een verhoogd risico op infecties, waaronder opportunistische infecties (viraal, bacterieel, fungaal en protozoaal) zoals CMV-infectie, BK-virus geassocieerde nefropathie en JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten lopen ook een groter risico op infecties met virale hepatitis (bijvoorbeeld reactivering van en 'de novo'-infectie met hepatitis B en C, alsook hepatitis E, dat chronisch kan worden). Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale condities, waaronder transplantaatafstoting, die artsen dienen te overwegen tijdens de differentiaaldiagnose van patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan en een verslechterende lever- of nierfunctie of neurologische symptomen hebben. Preventie en behandeling moeten overeenstemmen met de klinische richtlijnen. Trombotische microangiopathie (TMA) (inclusief hemolytisch uremisch syndroom (HUS) en trombotische trombocytopenische purpura (TTP)) De diagnose van TMA, waaronder trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS), die soms leiden tot nierfalen of een fatale afloop, moet worden overwogen bij patiënten die zich melden met hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, wisselende neurologische verschijnselen, nierfunctiestoornissen en koorts. Indien TMA wordt vastgesteld, is onmiddellijke behandeling vereist en stopzetting van tacrolimus moet naar inzicht van de behandelende arts worden overwogen. Gelijktijdige toediening van tacrolimus met een mammalian target of rapamycin (mTOR)-remmer (bijv. sirolimus, everolimus) kan het risico op trombotische microangiopathie (waaronder hemolytisch uremisch syndroom en trombotische trombocytopenische purpura) verhogen. Erytroblastopenie Er zijn gevallen van eryrtroblastopenie gemeld bij patiënten die werden behandeld met tacrolimus. Alle patiënten meldden risicofactoren voor eryrtroblastopenie, zoals infectie met parvovirus B19, onderliggende ziekte of gelijktijdige medicatie die geassocieerd is met eryrtroblastopenie. Hulpstoffen Adoport bevat lactose en natrium Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

• Profylaxe van transplantaatafstoting bij lever-, nier- of hartallotransplantaatontvangers
• Behandeling van allotransplantaatafstoting die resistent is tegen een behandeling met andere immunosuppressieve geneesmiddelen

• De werkzame stof in dit geneesmiddel is tacrolimus.

Elke capsule bevat 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg tacrolimus (als monohydraat).

• De andere stoffen in dit geneesmiddel zijn:

Inhoud capsule: lactose-monohydraat, hypromellose (E 464), croscarmellosenatrium (E 468) en magnesiumstearaat (E 572).

Harde capsule van gelatine:

0,5 mg: gelatine, titaniumdioxide (E 171), natriumlaurylsulfaat, sorbitaanlauraat en geel ijzeroxide (E 172).

0,75 mg: gelatine, titaandioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172), Briljantblauw FCF (E 133), Schellak (E 904), propyleenglycol (E 1520), kaliumhydroxide (E 525) en zwart ijzeroxide (E 172).

1 mg: gelatine, titaniumdioxide (E 171), natriumlaurylsulfaat, sorbitaanlauraat, geel ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172) en zwart ijzeroxide (E 172).

2 mg: gelatine, titaandioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172), Briljantblauw FCF (E 133), Schellak (E 904), propyleenglycol (E 1520), kaliumhydroxide (E 525) en zwart ijzeroxide (E 172).

5 mg: gelatine, titaniumdioxide (E 171), natriumlaurylsulfaat, sorbitaanlauraat en rood ijzeroxide (E 172).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Metabole interacties Systemisch beschikbare tacrolimus wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 in de lever. Er zijn ook aanwijzingen voor gastro-intestinale metabolisatie door CYP3A4 in de darmwand. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of kruidengeneesmiddelen waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of induceren, kunnen de metabolisatie van tacrolimus beïnvloeden en daardoor de concentraties tacrolimus in het bloed verhogen of verlagen. De stopzetting van dergelijke middelen of fytotherapeutica kan eveneens de snelheid van metabolisme van tacrolimus en dus de bloedconcentraties van tacrolimus beïnvloeden. Farmacokinetische onderzoeken hebben aangetoond dat de toename van tacrolimusbloedconcentraties bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers voornamelijk het gevolg is van de verhoogde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus, die toe te schrijven is aan de remming van het gastro-intestinale metabolisme. Het effect op de hepatische klaring is minder groot. Het wordt sterk aanbevolen om de tacrolimusbloedconcentraties, nauwgezet te monitoren onder toezicht van een transplantatiespecialist en om de transplantaatfunctie, QT-verlenging (met ECG), de nierfunctie en andere bijwerkingen, waaronder neurotoxiciteit, nauwgezet te monitoren wanneer stoffen die het CYP3A4-metabolisme kunnen veranderen gelijktijdig worden gebruikt, en om zo nodig de tacrolimusdosis aan te passen of de behandeling met tacrolimus te onderbreken zodat de blootstelling aan tacrolimus onveranderd blijft (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Patiënten moeten eveneens nauwkeurig gemonitord worden bij het gelijktijdige gebruik van tacrolimus met meerdere stoffen die CYP3A4 beïnvloeden, aangezien de effecten op de blootstelling aan tacrolimus kunnen worden versterkt of geneutraliseerd. Geneesmiddelen die tacrolimus beïnvloeden, zijn in onderstaande tabel weergegeven. De voorbeelden van geneesmiddelinteracties zijn niet bedoeld om allesomvattend te zijn en daarom moet de productinformatie van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met tacrolimus wordt toegediend, worden geraadpleegd voor informatie over de metabole route, interactiepaden, potentiële risico's en specifieke acties die moeten worden genomen met betrekking tot gelijktijdige toediening. Geneesmiddelen die tacrolimus beïnvloeden Klasse of naam geneesmiddel/stof Effect van geneesmiddelinteractie Aanbevelingen betreffende gelijktijdige toediening Pompelmoes of pompelmoessap Kan de volbloeddalconcentraties van tacrolimus verhogen en het risico op ernstige bijwerkingen verhogen (bijv. neurotoxiciteit, QT-verlenging) (zie rubriek 4.4). Vermijd pompelmoes of pompelmoessap. Ciclosporine Kan de volbloeddalconcentraties van tacrolimus verhogen. Daarnaast kunnen zich synergetische/aanvullende nefrotoxische effecten voordoen. Gelijktijdig gebruik van ciclosporine en tacrolimus moet worden vermeden (zie rubriek 4.4). Producten waarvan bekend is dat ze nefrotoxische of neurotoxische effecten hebben: aminoglycosiden, gyraseremmers, vancomycine, sulfamethoxazol + trimethoprim, NSAID's, ganciclovir, aciclovir, Kunnen de nefrotoxische of neurotoxische effecten van tacrolimus versterken. Gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze nefrotoxische effecten hebben, dient te worden vermeden. Wanneer gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, de nierfunctie en andere bijwerkingen controleren en indien nodig de tacrolimusdosis aanpassen. Sterke CYP3A4-remmers: antimycotica (bijv. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), de macrolide antibiotica (bijv. telitromycine, troleandomycine, claritromycine, josamycine), HIV-proteaseremmers (bijv. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), HCV-proteaseremmers (bijv. telaprevir, boceprevir en de combinatie van ombitasvir en paritaprevir met ritonavir, bij gebruik met of zonder dasabuvir), nefazodon, de farmacokinetische versterker cobicistat en de kinaseremmers idelalisib, ceritinib. Sterke interacties zijn ook waargenomen met het macrolide antibioticum erytromycine. Kunnen de volbloeddalconcentraties van tacrolimus verhogen en het risico op ernstige bijwerkingen verhogen (bijv. nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit en QT-verlenging), waarvoor nauwgezette controle is vereist (zie rubriek 4.4). Snelle en sterke toename van tacrolimusspiegels kan optreden, al binnen 1-3 dagen na gelijktijdige toediening, ondanks onmiddellijke verlaging van de tacrolimusdosis. De totale tacrolimusblootstelling kan > 5-voudig toenemen. Wanneer ritonavircombinaties gelijktijdig worden toegediend, kan de blootstelling aan tacrolimus > 50-voudig toenemen. Bijna alle patiënten hebben mogelijk een verlaging van de tacrolimusdosis nodig en een tijdelijke onderbreking van tacrolimus kan ook noodzakelijk zijn. Het effect op de tacrolimusbloedconcentraties kan meerdere dagen aanhouden na beëindiging van de gelijktijdige toediening. Het wordt aanbevolen om gelijktijdig gebruik te vermijden. Indien gelijktijdige toediening van een sterke CYP3A4-remmer onvermijdelijk is, overweeg dan om de tacrolimusdosis achterwege te laten op de dag dat de sterke CYP3A4-remmer wordt gestart. Start de volgende dag opnieuw met tacrolimus in een verlaagde dosis op basis van de tacrolimusbloedconcentraties. Veranderingen in de tacrolimusdosis en/of doseringsfrequentie moeten per persoon worden vastgesteld en indien nodig aangepast op basis van tacrolimusdalconcentraties, die moeten worden beoordeeld bij aanvang en regelmatig worden gemonitord tijdens de gelijktijdige toediening (vanaf de eerste paar dagen) en opnieuw geëvalueerd tijdens de behandeling en na de laatste behandeling met de CYP3A4-remmer. Na voltooiing moeten de juiste dosis en doseringsfrequentie van tacrolimus worden bepaald aan de hand van tacrolimusbloedconcentraties. Controleer nauwgezet de nierfunctie, ECG op QT-verlenging en andere bijwerkingen. Matige of zwakke CYP3A4- remmers: antimycotica (bijv. fluconazol, isavuconazol, clotrimazol, miconazol), de macrolide antibiotica (bijv. azitromycine), calciumkanaalblokkers (bijv. nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil), amiodaron, danazol, ethinylestradiol, lansoprazol, omeprazol, de HCV-antivirale middelen elbasvir/grazoprevir en glecaprevir/pibrentasvir, de CMV-antivirale middelen letermovir, en de tyrosinekinase-remmers nilotinib, crizotinib, imatinib en (Chinese) kruidenpreparaten met extracten van Schisandra sphenanthera Kunnen de volbloeddalconcentraties van tacrolimus verhogen en het risico op ernstige bijwerkingen verhogen (bijv. neurotoxiciteit, QT-verlenging) (zie rubriek 4.4). Een snelle stijging in tacrolimusconcentratie kan optreden. Controleer regelmatig de volbloeddalconcentraties van tacrolimus vanaf de eerste paar dagen van gelijktijdige toediening. Verlaag indien nodig de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2). Controleer nauwgezet de nierfunctie, ECG op QT-verlenging en andere bijwerkingen. In vitro zijn de volgende stoffen potentiële remmers van het tacrolimusmetabolisme gebleken: bromocriptine, cortison, dapson, ergotamine, gestodeen, lidocaïne, mefenytoïne, midazolam, nilvadipine, norethisteron, kinidine, tamoxifen Kunnen de volbloeddalconcentraties van tacrolimus verhogen en het risico op ernstige bijwerkingen verhogen (bijv. neurotoxiciteit, QT-verlenging) (zie rubriek 4.4). Controleer de volbloeddalconcentraties van tacrolimus en verlaag indien nodig de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2). Controleer nauwgezet de nierfunctie, ECG op QT-verlenging en andere bijwerkingen. Sterke CYP3A4-inductoren: rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, apalutamide, enzalutamide, mitotaan of sint-janskruid (Hypericum perforatum) Kunnen de volbloeddalconcentraties van tacrolimus verlagen en het risico op afstoting verhogen (zie rubriek 4.4). Het maximale effect op de tacrolimusbloedconcentraties kan 1-2 weken na gelijktijdige toediening worden bereikt. Het effect kan 1-2 weken aanhouden na de laatste behandeling. Het wordt aanbevolen om gelijktijdig gebruik te vermijden. Indien gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, hebben patiënten mogelijk een hogere tacrolimusdosis nodig. Veranderingen in de tacrolimusdosis moeten per persoon worden vastgesteld en zo nodig aangepast op basis van tacrolimusvolbloedconcentraties, die bij aanvang moeten worden beoordeeld en de gehele periode regelmatig moeten worden gemonitord (vanaf de eerste paar dagen) en opnieuw geëvalueerd tijdens en na voltooiing van het gebruik van de CYP3A4- inductor. Nadat het gebruik van de CYP3A4-inductor is beëindigd, moet de tacrolimusdosis mogelijk geleidelijk aangepast worden. Controleer de transplantaatfunctie nauwgezet. Matige CYP3A4-inductoren: metamizol, fenobarbital, isoniazide, rifabutine, efavirenz, etravirine, nevirapine; zwakke CYP3A4-inductoren: flucloxacilline Kunnen de volbloeddalconcentraties van tacrolimus verlagen en het risico op afstoting verhogen (zie rubriek 4.4). Controleer de volbloeddalconcentraties van tacrolimus en verhoog indien nodig de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2). Controleer de transplantaatfunctie nauwgezet. Caspofungine Kan de volbloeddalconcentraties van tacrolimus verlagen en het risico op afstoting verhogen. Het mechanisme van de interactie is niet bevestigd. Controleer de volbloeddalconcentraties van tacrolimus en verhoog indien nodig de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2). Controleer de transplantaatfunctie nauwgezet. Cannabidiol (P-gp-remmer) Er zijn meldingen geweest van verhoogde bloedspiegels van tacrolimus bij gelijktijdig gebruik van tacrolimus en cannabidiol. Dit kan het gevolg zijn van de remming van intestinale P-glycoproteïne, die leidt tot een verhoogde biologische beschikbaarheid van tacrolimus. Tacrolimus en cannabidiol dienen met voorzichtigheid gelijktijdig te worden toegediend, waarbij nauwlettend op bijwerkingen moet worden gecontroleerd. Controleer de volbloeddalconcentraties van tacrolimus en pas indien nodig de dosis tacrolimus aan (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Producten waarvan bekend is dat ze een hoge affiniteit hebben voor plasma-eiwitten, bijv.: NSAID's, orale anticoagulantia, orale antidiabetica Tacrolimus wordt in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten. Mogelijke interacties met andere werkzame stoffen waarvan bekend is dat ze een hoge affiniteit voor plasma-eiwitten hebben, moeten worden overwogen. Controleer de volbloeddalconcentraties van tacrolimus en pas indien nodig de tacrolimusdosis aan (zie rubriek 4.2). Prokinetica: metoclopramide, cimetidine en magnesium-aluminium-hydroxide Kunnen de volbloeddalconcentraties van tacrolimus verhogen en het risico op ernstige bijwerkingen verhogen (bijv. neurotoxiciteit, QT-verlenging). Controleer de volbloeddalconcentraties van tacrolimus en verlaag indien nodig de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2). Controleer nauwgezet de nierfunctie, ECG op QT-verlenging en andere bijwerkingen. Onderhoudsdoses van corticosteroïden Kunnen de volbloeddalconcentraties van tacrolimus verlagen en het risico op afstoting verhogen (zie rubriek 4.4). Controleer de volbloeddalconcentraties van tacrolimus en verhoog indien nodig de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2). Controleer de transplantaatfunctie nauwgezet. Hoge dosis prednisolon of methylprednisolon Kan de bloedconcentraties van tacrolimus beïnvloeden (verhogen of verlagen) bij toediening voor de behandeling van acute transplantaatafstoting. Controleer de volbloeddalconcentraties van tacrolimus en pas indien nodig de tacrolimusdosis aan. Direct werkende antivirale (DAA) middelen Kunnen de farmacokinetiek van tacrolimus beïnvloeden door veranderingen in de leverfunctie tijdens DAA-behandeling, gerelateerd aan klaring van hepatitisvirus. Een daling in tacrolimusbloedconcentraties kan optreden. Het CYP3A4- remmende potentieel van bepaalde DAA's kan dat effect echter neutraliseren of leiden tot verhoogde Controleer de volbloeddalconcentraties van tacrolimus en pas indien nodig de tacrolimusdosis aan om werkzaamheid en veiligheid te blijven garanderen.

Gelijktijdige toediening van tacrolimus met een mammalian target of rapamycin (mTOR)-remmer (zoals sirolimus, everolimus) kan het risico op trombotische microangiopathie (waaronder hemolytisch uremisch syndroom en trombotische trombocytopenische purpura) verhogen (zie rubriek 4.4). Aangezien behandeling met tacrolimus mogelijk geassocieerd is met hyperkaliëmie, of met mogelijk verergeren van reeds bestaande hyperkaliëmie, dienen een hoge kaliuminname of kaliumsparende diuretica (bijv. amiloride, triamtereen of spironolacton) te worden vermeden (zie rubriek 4.4). Voorzichtigheid is geboden wanneer tacrolimus gelijktijdig wordt toegediend met andere middelen die het serumkalium verhogen, zoals trimethoprim en cotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), omdat van trimethoprim bekend is dat het als een kaliumsparend diureticum werkt zoals amiloride. Nauwgezette controle van serumkalium wordt aanbevolen. Invloed van tacrolimus op de metabolisatie van andere geneesmiddelen Tacrolimus is een bekende remmer van CYP3A4; daarom kan bij gelijktijdig gebruik van tacrolimus met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, de metabolisatie van deze geneesmiddelen worden beïnvloed. De halfwaardetijd van ciclosporine wordt verlengd wanneer gelijktijdig tacrolimus wordt gegeven. Bovendien kunnen synergistische/additieve nefrotoxische effecten optreden. Daarom wordt gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus niet aanbevolen en dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer tacrolimus wordt toegediend aan patiënten die eerder met ciclosporine werden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Van tacrolimus is aangetoond dat het de concentratie fenytoïne in het bloed verhoogt. Omdat tacrolimus de klaring van contraceptiva op basis van steroïden kan vertragen en daardoor kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan hormonen, is extra voorzichtigheid geboden bij beslissingen over contraceptieve maatregelen. Er is slechts een beperkte hoeveelheid kennis beschikbaar over interacties tussen tacrolimus en statines. De beschikbare gegevens duiden erop dat de farmacokinetiek van statines grotendeels onveranderd blijft bij gelijktijdige toediening van tacrolimus. Uit gegevens van dieronderzoek blijkt dat tacrolimus de klaring van fenobarbital en fenazon zou kunnen vertragen en de halfwaardetijd van deze stoffen zou kunnen verhogen. Mycofenolzuur Voorzichtigheid is geboden bij het omzetten van combinatietherapie met ciclosporine, een stof die de enterohepatische recirculatie van mycofenolzuur verstoort, naar tacrolimus, een stof die dit effect niet heeft, aangezien de blootstelling aan mycofenolzuur door een dergelijke overschakeling kan veranderen. Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop van mycofenolzuur verstoren, kunnen de plasmaspiegel van mycofenolzuur verlagen en de werkzaamheid van mycofenolzuur verminderen. Therapeutische geneesmiddelmonitoring van mycofenolzuur zou aangewezen kunnen zijn bij omzetting van ciclosporine op tacrolimus of omgekeerd. Immunosuppressiva kunnen effect hebben op de reactie op vaccinatie, en vaccinatie gedurende behandeling met tacrolimus kan minder effectief zijn. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).

1. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.

Adoport onderdrukt het eigen afweermechanisme van uw lichaam, zodat uw lichaam uw getransplanteerde orgaan niet afstoot. Als gevolg daarvan zal uw lichaam niet zo goed zijn als gewoonlijk in het bestrijden van infecties. Daarom kunt u, als u Adoport inneemt, vaker infecties oplopen dan gewoonlijk, zoals infecties van de huid, mond, maag en darmen, longen en urinewegen.

Sommige infecties kunnen ernstig of dodelijk zijn en kunnen infecties omvatten die worden veroorzaakt door bacteriën, virussen, schimmels, parasieten of andere infecties. Vertel het uw arts onmiddellijk als u tekenen van een infectie krijgt, zoals:

• Koorts, hoesten, keelpijn, zich zwak of algemeen onwel voelen
• Geheugenverlies, problemen met denken, problemen met lopen of verlies van gezichtsvermogen - deze kunnen het gevolg zijn van een zeer zeldzame, ernstige herseninfectie, die dodelijk kan zijn (progressieve multifocale leuko-encefalopathie of PML)

Er kunnen ernstige bijwerkingen optreden, waaronder de hieronder vermelde bijwerkingen. Vertel het onmiddellijk tegen uw arts als u een van de volgende ernstige bijwerkingen heeft of vermoedt dat u die heeft:

Opportunistische infecties (met bacteriën, schimmels, virussen en protozoa): langdurige diarree, koorts en keelpijn.

Goedaardige en kwaadaardige tumoren zijn gemeld na behandeling, als gevolg van immunosuppressie.

Trombotische trombocytopenische purpura (of TTP), een aandoening die wordt gekenmerkt door koorts en blauwe plekken onder de huid die eruit kunnen zien als rode speldenprikken, met of zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, verwardheid, gele verkleuring van de huid of ogen (geelzucht), met symptomen van acuut nierfalen (geen of weinig urineproductie).

Gevallen van erytroblastopenie (een zeer ernstige afname van het aantal rode bloedcellen) en hemolytische anemie (afgenomen aantal rode bloedcellen door een abnormale afbraak, die gepaard gaat met vermoeidheid) en febriele neutropenie (een afname in het type witte bloedcellen die infecties bestrijden, gepaard gaande met koorts) zijn gemeld. Het is niet exact bekend hoe vaak deze bijwerkingen optreden. U kunt geen symptomen hebben of, afhankelijk van de ernst van de aandoening, kunt u last hebben van: vermoeidheid, apathie, abnormale bleekheid van de huid, kortademigheid, duizeligheid, hoofdpijn, pijn op de borst en koude handen en voeten.

Gevallen van agranulocytose (een ernstige afname van het aantal witte bloedcellen, die gepaard gaat met een verhoogd risico op infecties) zijn gemeld. Dit kan leiden tot symptomen zoals koorts, keelpijn, of andere tekenen van infectie. Neem contact op met uw arts als u deze symptomen ervaart.

Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen): verhoogde bloedsuiker, diabetes mellitus, verhoogd kaliumgehalte in het bloed, slaapproblemen, trillen, hoofdpijn, verhoogde bloeddruk, diarree, misselijkheid, nierproblemen.

Vaak (kunnen optreden bij tot 1 op de 10 mensen): verlaagd gehalte van magnesium, fosfaat, kalium, calcium of natrium in het bloed, te veel vocht in het lichaam, verhoogd urinezuur- of vetgehalte in het bloed, verminderde eetlust, verhoogde zuurgraad van het bloed, andere veranderingen in de bloedzouten, angstsymptomen, verwarring en desoriëntatie, depressie, stemmingswisselingen, nachtmerrie, hallucinatie, psychische stoornissen, stuipen, verstoring van het bewustzijn, tintelend en verdoofd gevoel (soms pijnlijk) in de handen en voeten, duizeligheid, verstoord schrijfvermogen, zenuwstelselaandoeningen, wazig zicht, verhoogde gevoeligheid voor licht, oogaandoeningen, oorsuizingen, verminderde bloedstroom in de bloedvaten van het hart, snellere hartslag, bloedingen, gedeeltelijke of volledige verstopping van bloedvaten, verlaagde bloeddruk, kortademigheid, veranderingen in het longweefsel, ophoping van vocht rondom de longen, keelontsteking, hoesten, griepachtige symptomen, ontstekingen of zweren die buikpijn of diarree veroorzaken, bloedingen in de maag, ontstekingen of zweren in de mond, ophoping van vocht in de buik, braken, buikpijn, spijsverteringsklachten, verstopping, winderigheid, opzwelling, dunne ontlasting, maagklachten, veranderingen in leverenzymen en leverfunctie, gele verkleuring van de huid vanwege leverproblemen, beschadiging van leverweefsel en leverontsteking, jeuk, uitslag, haaruitval, acne, verhoogde transpiratie, pijn in gewrichten, ledematen, rug en voeten, spierspasmen.

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor tacrolimus of voor andere macroliden. Overgevoeligheid voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Uit gegevens over vrouwen blijkt dat tacrolimus de placenta passeert. Er bestaat een risico op hyperkaliëmie bij de pasgeborene (bijv. een incidentie van 7,2% bij neonaten, d.w.z. 8 van de 111), wat doorgaans spontaan lijkt te normaliseren. Tacrolimusbehandeling kan worden overwogen bij zwangere vrouwen indien er geen veiliger alternatief beschikbaar is en wanneer de verkregen voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus. In geval van blootstelling in utero wordt aanbevolen de pasgeborene te controleren op mogelijke bijwerkingen van tacrolimus (in het bijzonder bijwerkingen op de nieren). Resultaten van een niet-interventionele post-autorisatie veiligheidsstudie [EUPAS37025] Een post-autorisatie veiligheidsstudie analyseerde 2.905 zwangerschappen uit het Transplant Pregnancy Registry International (TPRI), waarbij de uitkomsten werden beoordeeld van vrouwen die werden behandeld met tacrolimus (383 prospectief gemeld, waaronder 247 niertransplantatiepatiënten en 136 levertransplantatiepatiënten), en degenen die andere immunosuppressiva gebruikten. Op basis van beperkte gegevens (289 prospectief gemelde zwangerschappen waarbij sprake was van blootstelling aan tacrolimus in het eerste trimester) wezen de resultaten van het onderzoek niet op een verhoogd risico op ernstige misvormingen. Er werd een hogere prevalentie van spontane abortus waargenomen bij vrouwen die behandeld waren met tacrolimus in vergelijking met alternatieve immunosuppressiva. Onder niertransplantatiepatiënten was er ook een hogere prevalentie van pre�eclampsie bij vrouwen die behandeld waren met tacrolimus. Over het geheel was er echter onvoldoende bewijs om conclusies te trekken over het risico van deze uitkomsten. Onder nier- en levertransplantatiepatiënten die aan tacrolimus werden blootgesteld, was 45%-55% van hun levendgeborenen prematuur, met 75%-85% die een normaal geboortegewicht hadden voor de zwangerschapsduur. Er werden vergelijkbare resultaten waargenomen bij andere immunosuppressiva, hoewel er door het beperkte bewijs maar moeilijk conclusies kunnen worden getrokken. Bij ratten en konijnen veroorzaakt tacrolimus embryofoetale toxiciteit bij doses waarbij maternale toxiciteit optreedt (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Humane gegevens laten zien dat tacrolimus wordt uitgescheiden in de moedermelk. Aangezien nadelige effecten op de pasgeborene niet kunnen worden uitgesloten, mogen vrouwen geen borstvoeding geven in de periode dat zij tacrolimus gebruiken. Vruchtbaarheid In ratten werd een nadelig effect van tacrolimus op de mannelijke vruchtbaarheid waargenomen, in de vorm van een verlaagd aantal spermacellen en afgenomen motiliteit (zie rubriek 5.3).

Levertransplantatie

• Volwassenen: ongeveer 12 uur na het einde van de operatie starten met 0,10 tot 0,20 mg/kg per dag in twee afzonderlijke dosissen, dan aanpassen (meestal vermindering van de dosis)
• Kinderen: starten met 0,30 mg/kg per dag in twee afzonderlijke dosissen, dan aanpassen (meestal vermindering van de dosis)
• Volwassenen en kinderen: hogere dosissen tacrolimus, een aanvullende behandeling met corticosteroïden en antistoffen
• Voor omschakeling naar tacrolimus moet de behandeling beginnen met de initiële orale dosis die wordt aanbevolen voor primaire immunosuppressie

Niertransplantatie

• Volwassenen: binnen 24 uur na het einde van de operatie starten met 0,20 tot 0,30 mg/kg per dag in twee afzonderlijke dosissen, dan aanpassen (meestal vermindering van de dosis)
• Kinderen: starten met 0,30 mg/kg per dag in twee afzonderlijke dosissen, dan aanpassen (meestal vermindering van de dosis)
• Volwassenen en kinderen: hogere dosissen tacrolimus, een aanvullende behandeling met corticosteroïden en antistoffen
• Voor omschakeling naar tacrolimus moet de behandeling beginnen met de initiële orale dosis die wordt aanbevolen voor primaire immunosuppressie

Harttransplantatie

• Volwassenen: starten met 0,075 mg/kg per dag in twee afzonderlijke dosissen binnen 5 dagen na het einde van de operatie zodra de toestand van de patiënt gestabiliseerd is. Daarna, aanpassen (meestal vermindering van de dosis)
• Alternatieve strategie voor volwassenen zonder orgaandisfunctie: starten met een orale dosis van 2 tot 4 mg per dag binnen 12 uur na de transplantatie, in combinatie met mycofenolaatmofetil en corticosteroïden of in combinatie met sirolimus en corticosteroïden
• Volwassenen en kinderen: hogere dosissen tacrolimus, een aanvullende behandeling met corticosteroïden en antistoffen
• Voor omschakeling naar tacrolimus moet de behandeling beginnen met een orale startdosis van 0,15 mg/kg per dag in twee afzonderlijke dosissen bij de volwassenen en et met een orale startdosis van 0,20 tot 0,30 mg/kg per dag in twee afzonderlijke dosissen bij kinderen

Andere allotransplantaten (beperkte gegevens)

• Long: orale startdosis van 0,10 à 0,15 mg/kg per dag
• Pancreas: orale startdosis van 0,2 mg/kg per dag
• Darm: orale startdosis van 0,3 mg/kg per dag

Toedieningswijze

• In twee afzonderlijke dosissen, 's morgens en 's avonds
• De capsules moeten onmiddellijk na verwijdering van de blisterverpakking worden ingenomen
• De capsules moeten met vocht (bij voorkeur water) worden ingeslikt, op en nuchtere maag of minstens 1 uur voor of 2 tot 3 uur na een maaltijd
• Indien nodig kan de inhoud van de capsule in water worden opgelost voor toediening via een neus-maagsonde